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ActuSciences Paola Barbara Arimondo Lauréate du prix Marie Curie de l'UE (2003) Le but des travaux de Paola Barbara Arimondo est la recherche d'agents anti-tumoraux pls spécifiques et induisant moins d'effets secondaires pour les patients. Parmi les agents anti-tumoraux couramment utilisés en chimiothérapie, il y a les topoisomérase. Il s'agit en réalité de diriger vers un site donné du génome une coupure par des «ciseaux» naturellement présents dans les cellules mais normalement inactifs en tant que tels. L’idée est d’essayer de diriger ces ciseaux spécifiquement au niveau de gènes impliqués dans des cancers et, par coupure spécifique, éliminer l’information permettant le développement ou le maintien de cette maladie. Ces ciseaux sont constitués de deux parties: les topoisomérases, des enzymes essentielles à la survie cellulaire et toujours présentes, qui coupent transitoirement l’ ADN, où l’information génétique est conservée, et les inhibiteurs de topoisomérases. Ces inhibiteurs ont la capacité de stabiliser la coupure transitoire de l’ADN par les topoisomérases et de la rendre irréversible. Ils transforment ainsi ces enzymes en puissants poisons pour les cellules. Pour cette capacité à induire la mort des cellules, ces molécules sont utilisées comme agents antitumoraux en clinique dans des traitements de chimiothérapie. Mais elles ont une faible spécificité de séquence, c’est-à-dire qu’elles produisent de coupures partout dans l’ADN, et cela entraîne des effets secondaires. Par exemple, une conséquence non souhaitée de chimiothérapies utilisant certaines de ces molécules est le risque d’induction de leucémies aiguës. En les liant chimiquement à un ligand de l’ ADN, il est possible de les diriger uniquement sur le site de fixation du ligand. Ces ligands, les oligonucléotides formant une triple-hélice d’ acides nucléiques, vont donc servir comme outil pour diriger spécifiquement l'action de ces agents antitumoraux, et devraient réduire de la sorte leur toxicité et accroître leur efficacité. Nous disposons ainsi d’une paire de ciseaux pour l’ADN hautement spécifique de séquence et potentiellement utilisable dans toutes les cellules cancéreuses après apport du conjugué oligonucléotide-inhibiteur.(voir figure) La réalisation de ce projet pourrait conduire au développement de nouvelles approches thérapeutiques ayant pour objectif la régulation spécifique de l'expression des gènes qui sont à l'origine de certaines pathologies cancéreuses. Les inhibiteurs de topoisomérases utilisés comme antitumoraux actuellement ont peu de spécificité d’action, ce qui confère à ces traitements de nombreux effets secondaires. L'objectif principal est d'augmenter cette spécificité afin de fournir une meilleure efficacité, une sélectivité réelle pour les cellules tumorales et la réduction des effets secondaires.